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'origine dei santuario sul monte della Guardia è legata ad un eremitorio femminile che esisteva, sulla cima del colle fino dal 1192. La prima pietra della chiesa fu posta il 25 maggio 1194: l'immagine che vi veniva venerata è la stessa tuttora custodita nel santuario e nota col nome di Madonna di San Luca.

La venerazione per questa immagine divenne un fatto collettivo e di importanza cittadina a partire dal 1433, quando l'immagine per la prima volta fu portata in città per impetrare la cessazione di un lungoperiodo dì maltempo.
Nacque così l'usanza, praticata ininterrottamente fino ad oggi, dell'annuale discesa della Madonna a Bologna: un avvenimento che ha sempre costituito uno dei momenti più significativi nella vita religiosa e sociale della comunità cittadina.
Il santuario attuale fu costruito dal 1723 al 1774 su progetto di Carlo Francesco Dotti. La prima idea di costruire un porticato che collegasse la città alla cima del colle, permettendo un facile e comodo accesso al santuario in ogni stagione, fu avanzata nel 1655. Ma solo vent'anni più tardi l'impresa poté iniziare, ad opera precipua di D. Lodovico Generoli che riuscì a raccogliere un folto gruppo di cittadini disposti a cominciare i lavori con denaro raccolti mediante pubbliche sottoscrizioni.
Il 28 giugno 1674 fu posta la prima pietra del porticato e nel breve giro di due anni furono compiuti i trecento archi del tratto di pianura.

Il tratto in salita fu iniziato nel 1706 e nel 1715 raggiunse la vetta del colle; la congiunzione fra i due tratti, mediante lo scenografico "arco del Meloncello" (anche questo opera del Dotti) fu realizzata fra il 1721 e il 1732.
Era così compiuta la grande impresa che aveva visto la partecipazione corale della cittadinanza, poiché tutti i bolognesi, nobili e popolani, ecclesiastici e laici, in proprio o come membri di associazioni e corporazioni, avevano contribuito alle spese per la costruzione del portico,ponendo nei suoi 666 archi i loro nomi e i loro stemmi.
Il santuario e il portico divennero ben presto una inconfondibile caratteristica del panorama cittadino; visibili a grande distanza anche da buona parte del territorio bolognese, accentuarono il valore simbolico che il culto della Madonna di San Luca rivestiva da secoli nella vita religiosa e civile della città. Grazie al portico il colle di San Luca divenne la meta classica delle scampagnate dei bolognesi, specie per quella tradizionale del lunedì di Pasqua; e fu ancora il portico di San Luca a suggerire nell'Ottocento la diramazione del nuovo portico della Certosa, e a condizionare, nel nostro secolo, gli sviluppi dell'urbanizzazione della zona esterna a Porta Saragozza. Il portico di San Luca costituisce ancor oggi un eccezionale capitolo di architettura e di urbanistica e un autentico valore, religioso e civico, per la cui conservazione tutta la cittadinanza può e deve sentirsi coinvolta.